Действие фильма происходит после событий, рассказанных в фильме «Миссия невыполнима: Смертельная расплата». Спустя два месяца после извлечения ключевой камеры из Севастополя, агенты Итан Хант и Грейс преследуют Габриэля — агента, ранее работавшего на искусственный интеллект, известный как Сущность. Вместо этого Габриэль захватывает их и принуждает Итана извлечь для него основной модуль, который, как выяснилось, является «Кроличьей лапкой», найденной на затонувшей российской подводной лодке «Севастополь». Этот модуль даст ему контроль над исходным кодом Сущности. Итан и Грейс сбегают с помощью агента МВФ Бенджи Данна и новых рекрутов — Париса и Тео Дега. Они обнаруживают устройство, которое Габриэль использовал для связи с Сущностью, которая показывает Итану видение грядущего ядерного апокалипсиса. Итан понимает, что Сущности нужен доступ к защищённому цифровому бункеру в Южной Африке, чтобы обеспечить своё выживание.
Итан отправляет свою команду за координатами Севастополя, в то время как он воссоединяется с Лютером Стикеллом для обезвреживания ядерного устройства, установленного Габриэлем в Лондоне. Лютер рассказывает, что разработал вредоносное ПО для Сущности под названием «Ядовитая пилюля», но Габриэль украл его. Пожертвовав собой, Лютер остаётся, чтобы остановить бомбу. Затем Итан обращается к президенту США Эрике Слоан, которая призывает к сотрудничеству из-за усиливающегося контроля Сущности над мировыми ядерными системами. За четыре дня до начала глобальных ударов Итан убеждает Слоан позволить ему действовать независимо для поиска Севастополя, несмотря на возражения директора ЦРУ Юджина Киттриджа.
Команда Итана отправляется на остров Святого Матвея в Беринговом море, где находится гидролокационная система времён Холодной войны, обнаружившая затопление «Севастополя». Там они находят бывшего аналитика ЦРУ Уильяма Донлоу, сосланного на остров десятилетия назад после взлома штаб-квартиры ЦРУ. Донлоу показывает координаты «Севастополя», узнав сигнатуру гидролокатора. Пока Грейс и жена Донлоу Таписы сдерживают российских спецназовцев в перестрелке, Донлоу передаёт координаты команде.
Итан присоединяется к авианосцу USS George H.W. Bush в северной части Тихого океана для погружения к затонувшему «Севастополю». Он извлекает модуль, но случайно запускает затонувший корабль и спускается вниз по континентальному шельфу. Едва спасшись от опасности и пережив декомпрессионную болезнь — его спасают Грейс и Таписы с помощью портативной декомпрессионной камеры — Итан возвращается к команде IMF. Он выдвигает план использования «Ядовитой пилюли» для загрузки и изоляции Сущности на физическом диске, заперев её от внешнего мира. Итан подозревает, что Габриэль уже ждёт в южноафриканском бункере с этим модулем, чтобы захватить контроль над Сущностью.
Команда прибывает в бункер в Южной Африке, но обнаруживает его заброшенным — там только Габриэль и его союзники. Он показывает ещё одно ядерное устройство с двадцатиминутным обратным отсчётом и требует модуль. Итан соглашается, однако передачу прерывает Киттридж — он хочет контролировать Сущность в США. В результате активируется бомба во время перестрелки; Габриэль убегает, зная, что Итан его преследует. Пэрис проводит экстренную операцию по спасению тяжело раненого Бенджи Данна; одновременно Грейс занимается перезагрузкой систем бункера для перехвата Сущности. Донлоу помогает команде выиграть время до взрыва бомбы.
Итан преследует Габриэля на биплане и забирается на его самолёт в воздухе. Габриэль не может избавиться от Итана и прыгает с парашютом — погибая при ударе о руль самолёта. Итан находит второй парашют, сбегает с «Ядовитой пилюлей» и объединяет её с модулем для загрузки; Грейс завершает процесс. Киттридж и агент ЦРУ Джаспер Бриггс находят Итана: Киттридж расстроен тем фактом, что Итан передаёт уничтоженный модуль «Севастополя», тогда как Бриггс (который оказывается Джеймсом Фелпсом-младшим — сыном первоначального руководителя команды Итана Джима Фелпса [c]) заключает с ним мир. В финале команда IMF собирается в Лондоне: Грейс передаёт Итана изолированный диск с Сущностью; члены команды расходятся по своим делам.
